AGEs E LA PELLE

 | a cura del Centro Ricerca e Studi SDSR

Le AGE si accumulano in vari tessuti in funzione, oltre che di un marker, dell'età cronologica.

Le proteine ​​con tassi di turnover lenti, come il collagene, sono particolarmente suscettibili alle modificazioni da parte della glicazione.

Il collagene nella pelle, infatti, ha un'emivita di circa 15 anni e quindi può subire un aumento fino al 50% della glicazione durante la vita di un individuo.

Il collagene è fondamentale non solo per la struttura meccanica della pelle, ma anche per diversi processi cellulari ed è compromesso dalla glicazione in più modi.

Innanzitutto, la reticolazione intermolecolare modifica le proprietà biomeccaniche del collagene, aumentando la rigidità e la vulnerabilità agli stimoli meccanici.

In secondo luogo, la formazione di AGE sulle catene laterali del collagene altera la carica della proteina e interferisce con i suoi siti attivi, distorcendo così la capacità della proteina di interagire correttamente con le cellule circostanti e le proteine ​​della matrice.

In terzo luogo, la capacità di convertire la L-arginina in ossido nitrico, un cofattore critico nella reticolazione delle fibre di collagene, è compromessa.

Infine, il collagene glicato è altamente resistente alla degradazione da parte delle metalloproteinasi della matrice (MMP).

Ciò ritarda ulteriormente il processo di turnover e sostituzione del collagene con proteine ​​funzionali.

Altre proteine ​​della matrice extracellulare cutanea sono funzionalmente influenzate dalla glicazione, tra cui elastina e fibronectina.

Questo aggrava ulteriormente la disfunzione dermica, in quanto il collagene, l'elastina e la fibronectina reticolati dalla glicazione non possono essere riparati come le loro controparti normali.

È interessante notare che l'elastina modificata dalla LMC si trova principalmente nei siti di elastosi solare ed è quasi assente nella pelle protetta dal sole.

Ciò suggerisce che le radiazioni UV possono mediare la formazione di AGE in qualche modo o, almeno, rendere le cellule più sensibili agli stimoli esterni.

Si ipotizza che le radiazioni UV raggiungano questo obiettivo attraverso la formazione di radicali anionici superossido, perossido di idrogeno e radicali idrossilici.

Ciò induce stress ossidativo e accelera la produzione di AGE.

Gli stessi AGE sono molecole molto reattive e possono agire come donatori di elettroni nella formazione dei radicali liberi.

Si verificano in concomitanza con il declino del sistema enzimatico che elimina i radicali liberi durante il processo di invecchiamento, queste proprietà portano a un "circolo vizioso" della formazione di AGE nel contesto dell'esposizione ai raggi UV.

Formati sia a livello intracellulare che extracellulare, gli AGE possono anche avere un effetto sulla funzione molecolare intracellulare.

Nella pelle, i filamenti intermedi di fibroblasti (vimentina) e cheratinociti (citocheratina) hanno dimostrato di essere sensibili alla modificazione della glicazione.

Analogamente al diverso ruolo del collagene nella pelle, i filamenti intermedi sono essenziali sia per il mantenimento della stabilità citoscheletrica che per il coordinamento di numerose funzioni cellulari. I fibroblasti con vimentina glicata dimostrano una ridotta capacità contrattile e questi fibroblasti modificati si accumulano nelle biopsie cutanee di donatori anziani.

In effetti, la funzione cellulare generale può essere compromessa in presenza di elevate concentrazioni di AGE.

In vitro, i fibroblasti cutanei umani mostrano tassi più elevati di senescenza prematura e apoptosi, il che probabilmente spiega la riduzione della sintesi di collagene e matrice extracellulare osservata sia in coltura cellulare che in biopsie cutanee anziane.

Allo stesso modo, i cheratinociti esposti agli AGE esprimono livelli aumentati di mediatori pro-infiammatori, soffrono di ridotta mobilità e subiscono anche senescenza prematura in presenza di AGE.

Oltre ai filamenti intermedi, le macchine proteasomali e il DNA possono subire la glicazione.

Le macchine proteasomali, che funzionano per rimuovere le proteine ​​intracellulari alterate, diminuiscono funzionalmente in vitro quando trattate con gliossale.

Risultati analoghi in vitro sono stati osservati quando i cheratinociti e i fibroblasti epidermici umani sono stati trattati con gliossale, portando all'accumulo di LMC negli istoni, alla scissione del DNA e, infine, all'arresto della crescita cellulare.

Oltre alla modifica della fisica chimica molecolare dell'ospite, gli AGE esercitano anche effetti dannosi attraverso il legame con recettori di superficie cellulare specializzati, chiamati Receptor for AGE (RAGE). RAGE è una proteina multigando che, quando attivata, può innescare diverse vie di segnalazione cellulare, tra cui le protein chinasi attivate dal mitogeno (MAPK), le chinasi extracellulari di segnale (ERK), il fosfatidil-inositolo-3-chinasi (PI3K) e il fattore nucleare kappa -beta (NFκ-β): sono noti per mediare vari meccanismi patogeni attraverso l'alterazione dei regolatori del ciclo cellulare, l'espressione genica, l'infiammazione e la sintesi proteica extracellulare.

Non sorprende che RAGE sia altamente espresso nella pelle ed è presente a livelli ancora più elevati sia nei siti anatomici esposti ai raggi UV che nella pelle invecchiata.

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