CD 44 E L'ACIDO IALURONICO
| Salvatore Di Stefano
Il CD44 è una proteina transmembrana di tipo 1, ha la funzione di principale molecola di adesione cellulare per l’acido ialuronico (HA) e di internalizzazione dello stesso (Nagano O. et al, 2004; Bajorath J. Et al 2000.)
L’interazione tra acido ialuronico e CD44 influenza l’adesione ai componenti della matrice extracellulare ed è implicata nella stimolazione dell’aggregazione, proliferazione, migrazione cellulare e angiogenesi (Turley EA., et al, 1993.).
Tutte queste proprietà biologiche sono essenziali nell’attività fisiologica delle cellule normali ma in particolari condizioni sono associate ad attività patologiche ed inoltre possono essere messe in atto dalle cellule tumorali (Naor D., et al, 1997).
Il legame tra l’acido ialuronico e la molecola di adesione CD44 può dare inizio ad una serie di eventi che cominciano con modificazioni dell’aderenza alla matrice e proseguono con l’attivazione di altre molecole (quali fattori di crescita), degradazione della matrice stessa, angiogenesi, permeazione dei vasi, extravasazione (Aruffo A., et al 1990.).
Schematicamente si possono considerare 4 domini come costituenti il recettore:
• un dominio distale extracellulare, sede del legame con acido ialuronico;
• un dominio prossimale extracellulare, in cui si riscontrano variazioni per splicing alternativo;
• un dominio transmembrana, modulatore del legame col ligando;
• un dominio citoplasmatico, responsabile dell’interazione con le proteine del citoscheletro e dell’attivazione dei segnali intracellulari.
Anche questa regione è interessata a splicing alternativo, per formare 2 varianti (Short tail o Long tail). Inoltre la porzione citoplasmatica del recettore sembra influenzare il legame con l’HA, ma una sua eventuale troncatura non ne preclude totalmente il legame.
Si è visto infatti che i recettori tronchi hanno comunque capacità di legame verso alcuni anticorpi anti-CD44 (Lesley J., et al 1992) (Figura 4.).
Il recettore CD44 non solo è il principale recettore per l’acido ialuronico espresso sulle cellule, ma è anche responsabile del suo ingresso nella cellula.
Studi effettuati su macrofaci alveolari, condrociti umani e bovini e sulla linea isolata SV-3T3, utilizzando acido ialuronico marcato, hanno messo in luce un meccanismo vescicola mediato d’internalizzazione che è illustrato in figura 5 (Hua Q., et al 1993; Kaya G., et al 1997).
Una volta all’interno della cellula, l’acido ialuronico viene degradato nell’endosoma così formato, ad opera di enzimi specifici, le ialuronidasi, che in situazione fisiologica non si ritrovano secrete nell’ambiente extracellulare.
La struttura del recettore CD44, con un dominio extracitoplasmatico, un dominio transmembrana ed un dominio citoplasmatico, ricorda da vicino la struttura di molti trasduttori di segnale.
Ma la coda citoplasmatica del recettore non possiede nessuna attività intrinseca, né come fosfatasi, né come tirosin chinasi.
La trasduzione del segnale all’interno del citoplasma avviene per CD44 in maniera analoga al signaling delle integrine, ovvero, tramite la mediazione di proteine di segnale associate che si legano al dominio plasmatico di CD44.
In generale, le risposte evocate all’interno della cellula dal legame tra acido ialuronico e recettore CD44 sono molteplici, ma generalmente il tipo di risposta è determinato dalle dimensioni della molecola di HA che lega il recettore.
Numerosi studi sono stati condotti per cercare di spiegare verosimilmente quali siano i motivi di una tale eterogenicità di effetti.
La spiegazione più accreditata al momento sembra essere la capacità dell’acido ialuronico di legare contemporaneamente più recettori, formando dei veri e propri “cluster”.
A seconda del numero di recettori “cristallizzati” dal legame con la molecola di acido ialuronico, non più liberi, cioè, di muoversi all’interno del mosaico fluido della membrana citoplasmatica in maniera indipendente, la risposta associata sarebbe differente, in dipendenza anche dal tipo di cellula che si prende in esame.
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