L'OROLOGIO DEL FOLLICOLO PILIFERO: L'OROLOGIO NEL CONTESTO DI CORNUCOPIA DI CELLULE STAMINALI

| a cura del Centro Ricerca e Studi MSC

Sotto l'epidermide e attraverso gli strati cutanei dermici e adiposi si trovano i follicoli piliferi, appendici ectodermali in miniatura ma anatomicamente complesse (Fig. 1).

I follicoli piliferi hanno un'organizzazione radialmente simmetrica, simile a una cipolla, di diversi strati concentrici di cellule epiteliali che si trovano sopra e circondano parzialmente un gruppo di cellule specializzate della papilla dermica (Fig. 3).

Una caratteristica importante dei follicoli piliferi è il ciclo di crescita dei capelli, un ciclo ripetitivo in cui i follicoli attraversano fasi consecutive di crescita guidata dalla proliferazione cellulare (anagen), involuzione mediata dall'apoptosi (catagen) e relativa quiescenza mitotica (telogen) (Fig. 3).

Durante ogni ciclo, i follicoli piliferi rigenerano nuovi fusti piliferi, il prodotto finale delle loro attività di crescita.

La capacità permanente dei follicoli piliferi di rigenerare nuovi fusti piliferi è supportata da diverse popolazioni di cellule staminali distinte, in particolare dalle cellule staminali del rigonfiamento a ciclo lento.

La papilla dermica mesenchimale agisce principalmente come una nicchia di segnalazione, generando segnali di fattori di crescita critici che inducono l'attivazione delle cellule staminali e sostengono la proliferazione della loro progenie nel corso della produzione del fusto del capello (Fig. 3).

La maggior parte dei mammiferi, compreso l'uomo, ha molte migliaia, persino milioni, di follicoli piliferi sul proprio corpo.

In molte specie di mammiferi, il ciclo tra tutti i follicoli piliferi del corpo è coordinato con le stagioni annuali, consentendo la produzione di due tipi, spesso drammaticamente diversi, di pellicce per soddisfare le esigenze uniche dell'animale: uno per l'estate e uno per l'inverno.

Negli esseri umani, i follicoli piliferi sembrano scorrere in modo relativamente continuo per tutta la vita, sebbene siano stati notati sottili cambiamenti stagionali nella crescita dei capelli.

Nei topi domestici (Mus musculus), la specie modello più utilizzata per lo studio della biologia dei capelli, la morfogenesi iniziale del follicolo pilifero si completa entro la fine della settimana 2 dopo la nascita.

Questo è seguito da due cicli di crescita dei capelli relativamente sincronizzati, dopo i quali i cicli dei capelli diventano nettamente asincroni.

Intimamente connesse con i follicoli piliferi sono le ghiandole sebacee, la cui secrezione ricca di lipidi fornisce un rivestimento idrorepellente e protettivo ai peli, e lo strato corneo dell'epidermide vicina (Fig. 1).

La pelle umana è anche densamente popolata da ghiandole sudoripare, che guidano la termoregolazione basata sulla traspirazione (Fig. 1).

Nei topi, la distribuzione delle ghiandole sudoripare è ridotta alle sole superfici ventrali delle zampe, dove la sudorazione aiuta a generare attrito. Nel corso del ciclo del capello, le cellule staminali del rigonfiamento danno periodicamente origine a tutti i tipi di cellule epiteliali che costituiscono la porzione inferiore del follicolo.

Sebbene le dinamiche cellulari nel lignaggio dei capelli epiteliali siano complesse, questo lignaggio generalmente alterna tra i progenitori del germe dei capelli dormienti durante il telogen e la loro vivace progenie in divisione, in particolare, le cellule germinali dei capelli attivate all'inizio dell'anagen e le cellule della matrice dei capelli durante l'anagen completo.

I compartimenti del follicolo pilifero che si trovano al di sotto dell'istmo mostrano complessi modelli di espressione circadiana e sembrano variare in termini di forza delle uscite circadiane.

Durante il telogen e nella transizione da telogen ad anagen, i geni circadiani sono espressi in modo robusto nei progenitori dei germi dei capelli, in contrasto con l'espressione irregolare nelle cellule staminali del rigonfiamento (Fig. 3C).

Una volta che il lignaggio dei capelli si espande completamente durante l'anagen, i geni dell'orologio e dell'uscita dell'orologio (Linet al., 2009) diventano più altamente espressi nelle cellule della matrice dei capelli epiteliali situate alla base del follicolo pilifero, noto come bulbo pilifero.

In questa fase del ciclo del capello, l'attività dell'orologio è prominente anche nei fibroblasti specializzati della papilla dermica, la struttura mesenchimale che funge da centro di segnalazione chiave delle attività di crescita dei capelli (Fig. 3E).

È interessante notare che, sebbene tutti i geni dell'orologio principali siano espressi nella pelle telogen e anagen, solo il 6% circa dei geni regolati dall'orologio si sovrappone tra queste due fasi del ciclo di crescita dei capelli.

Ciò dimostra che i programmi circadiani non sono solo tessuto-specifici, ma possono anche differire nello stesso tessuto in diversi stati fisiologici, ad esempio nelle fasi di rigenerazione dei capelli. 

Studi recenti hanno dimostrato che l'attività dell'orologio nei follicoli piliferi umani è simile a quella dei topi ed è presente nella matrice dei capelli e nella papilla dermica, nonché in altri compartimenti chiave dei follicoli piliferi anagen, vale a dire, la guaina della radice esterna e la guaina dermica.

La robusta attività circadiana nei follicoli piliferi umani viene mantenuta in vitro in assenza di input di sincronizzazione dal sistema nervoso centrale (SNC). Inoltre, l'interruzione dell'orologio autonomo del follicolo utilizzando un approccio siRNA porta alla crescita prolungata dei follicoli piliferi in coltura e alla loro iperpigmentazione.

Funzionalmente, è noto che la delezione germinale di Bmal1 nei topi porta a un ritardo nell'espansione del germe pilifero secondario e all'inizio di anagen, e la delezione Cry1/Cry2 altera il ritmo mitotico quotidiano delle cellule della matrice ciliata ha riportato che le cellule staminali del rigonfiamento sono eterogeneo per i livelli di fluorescenza del reporter circadiano, contenente popolazioni distinte di tipi di cellule staminali reporter-high e reporter-low (Fig.3B).

Il profilo comparativo dell'espressione genica di entrambe le sottopopolazioni di cellule staminali indica che la sottopopolazione reporterhigh è arricchita per i mediatori delle vie di segnalazione WNT e TGFβ, la cui attività è coinvolta nell'attivazione delle cellule staminali.

Inoltre, il rapporto tra le cellule staminali con rigonfiamento alto e basso cambia con il progredire del ciclo del capello, con la percentuale di cellule staminali con basso numero di report che diminuisce dal 50% a solo il 10% tra le fasi di riposo e attive del ciclo. Sebbene intriganti, questi risultati sollevano interrogativi sulla corrispondenza funzionale a questi risultati, poiché non sembra esserci un difetto nell'attivazione delle cellule staminali del rigonfiamento nei topi con Bmal1 deleto nei cheratinociti. Inoltre, non è chiaro se gli stati alti e bassi riportati rappresentino vere differenze nell'ampiezza dell'orologio o se siano causati dalle eterogeneità (cioè, spostamento temporale) nella fase circadiana.

Sebbene i dati in vitro suggeriscono la possibilità che ci siano cicli giornalieri di reattività di WNT e TGFβ, questa idea resta da testare in modo biologicamente significativo in vivo.

Mentre l'idea che il ciclo di crescita dei capelli sia governato da un semplice "meccanismo pacemaker" è attraente, gli studi sull'influenza dell'orologio circadiano sul ciclo di crescita dei capelli indicano che l'orologio circadiano non svolge tale ruolo.

Piuttosto, l'orologio circadiano sembra essere coinvolto nella modulazione dell'attività di proliferazione cellulare in fasi distinte del ciclo dei capelli e le mutazioni del gene dell'orologio portano a fenotipi del ciclo dei capelli sottili.

Dato il possibile ruolo dell'orologio circadiano nella regolazione della fisiologia stagionale, è probabile che i meccanismi dell'orologio abbiano un ruolo più importante nelle specie che esibiscono il controllo stagionale dei cicli dei capelli.

A sostegno di questa ipotesi, nelle renne artiche, che vivono a latitudini estreme dove i cicli di luce ambientale sono assenti durante l'estate e l'inverno polari, i fibroblasti cutanei non hanno ritmi circadiani.

Tuttavia, sono necessari ulteriori studi su questo argomento.

Infine, a causa del loro orologio prominente e della facilità di accesso, i peli forniscono una fonte di tessuto conveniente e non invasiva per valutare i ritmi circadiani umani.

Pertanto, il campionamento dei capelli può consentire studi epidemiologici a livello di popolazione sulle interruzioni dell'orologio circadiano e sulle associazioni di malattie. 

A tal fine, utilizzando i peli del cuoio capelluto strappati, è stato già dimostrata la non sincronia tra l'espressione del gene dell'orologio e lo stile di vita nei turnisti a rotazione.